Тирозинкіназа

Що таке тирозинкіназа?

Тирозинкіназа - це специфічна група ферментів, функціонально віднесена до білкових кіназ з біохімічної точки зору. Білкові кінази оборотно переносять фосфатні групи (можливість зворотної реакції) до групи ОН (гідроксильна група) амінокислоти тирозину. Фосфатна група переноситься до гідроксильної групи тирозину іншого білка.

Завдяки цьому описаному оборотному фосфорилюванню тирозинкінази можуть вирішально впливати на активність білків і тому відіграють важливу роль у шляхах передачі сигналу. Особливо терапевтичні, такі як В онкології функція тирозинкіназ використовується як мішень для лікарських препаратів.

Завдання та функція

Тирозинкінази спочатку потрібно підрозділити на мембранно-зв’язані та немембранні зв’язані тирозинкінази, щоб зрозуміти, як вони функціонують.
Тирозинкінази, пов'язані з мембраною, можуть мати власну активність протеїнкінази, функція кінази активується як частина рецепторного комплексу на клітинній мембрані. В іншому випадку пов'язані з мембраною тирозинкінази можуть бути функціонально пов'язані з рецепторним комплексом, але не можуть бути безпосередньо локалізовані в ньому. Тут тирозинкіназа і рецептор створюють зв’язок, за допомогою якого певний сигнал передається кіназі через рецептор.

У випадку немембранної зв'язаної тирозинкінази це знаходиться або в цитоплазмі, або в ядрі клітини. Різні приклади тирозинкіназ можна назвати залежно від структурної конструкції з пов'язаною функцією. Прикладами мембранозв'язаних тирозинкіназ є рецептор інсуліну, рецептор EGF, рецептор NGF або рецептор PDGF. Це показує, що сигнальні каскади за допомогою тирозинкіназ є життєво важливими процесами в організмі людини.
Вивільнення інсуліну з підшлункової залози у зв'язку з прийомом їжі регулюється через рецептор інсуліну. Рецептор EGF має специфічні сайти зв'язування для декількох лігандів, серед яких варто згадати EGF або TNF-альфа. Як білковий ліганд, EGF (епідермальний фактор росту) займає видатну роль як фактор росту (проліферація клітин та диференціювання). З іншого боку, TNF-альфа є одним з найсильніших маркерів, що сприяють запаленню, в організмі людини і відіграє важливу діагностичну роль у діагностиці запалення.
PDGF, у свою чергу, є фактором росту, що виділяється тромбоцитами (тромбоцитами крові), який індукує закриття рани і, згідно з сучасними дослідженнями, також сприяє розвитку легеневої гіпертензії.
Прикладами немембранних тирозинкіназ є ABL1 та кінази Janus.

В принципі, сигнальний каскад з певною інформацією завжди протікає однаково стереотипно у випадку тирозинкінази. По-перше, відповідний ліганд повинен зв'язуватися з рецептором, який зазвичай розташований на поверхні клітин. Цей зв'язок зазвичай встановлюється за допомогою конгруентної білкової структури ліганду та рецептора (замикання та ключовий принцип) або через зв'язування з певними хімічними групами рецептора (фосфатні, сульфатні групи тощо). Зв'язок змінює структуру білка рецептора. У випадку тирозинкіназ, зокрема, рецептор утворює гомодимери (дві однакові білкові субодиниці) або гетеродимери (дві різні субодиниці білка). Ця так звана димеризація може призвести до активації тирозинкіназ, які, як уже було сказано вище, розташовані безпосередньо в рецепторі або на цитоплазматичній стороні (зверненій до внутрішньої клітини) рецептора.

Активація зв'язує гідроксильні групи тирозинових залишків рецептора з фосфатними групами (фосфорилювання). Це фосфорилювання створює сайти розпізнавання внутрішньоклітинних локалізованих білків, які згодом можуть зв'язуватися з ними. Вони роблять це через певні послідовності (домени SH2). Після зв'язування з фосфатними групами в ядрі клітини спрацьовують високоскладні сигнальні каскади, що в свою чергу призводить до фосфорилювання.

Слід зазначити, що на активність білків можна впливати в обох напрямках за допомогою фосфорилювання тирозинкіназами. З одного боку, вони можуть бути активовані, з іншого - їх також можна деактивувати. Видно, що дисбаланс активності тирозинкінази може призвести до надмірної стимуляції процесів, пов'язаних із фактором росту, що в кінцевому підсумку дозволяє клітинам організму розмножуватися та дедиференціюватися (втрата клітинного генетичного матеріалу). Це класичні процеси розвитку пухлини.
Дефектні регуляторні механізми тирозинкіназ також відіграють вирішальну роль у розвитку цукрового діабету (інсуліновий рецептор), артеріосклерозу, легеневої гіпертензії, деяких форм лейкемії (особливо ХМЛ) або недрібноклітинного раку легені (NSCLC).

Дізнайтеся все про тему тут: Пухлинні захворювання.

Що таке рецептор тирозинкінази?

Рецептор тирозинкінази - це рецептор на основі мембрани, тобто рецептор, закріплений у клітинній мембрані, структурно це рецептор з трансмембранним комплексом. Це означає, що рецептор витягується через всю клітинну мембрану, а також має поза- і внутрішньоклітинну сторону.
На позаклітинній стороні альфа-субодиниця специфічний ліганд зв'язується з рецептором, тоді як каталітичний центр рецептора розташований на внутрішньоклітинній стороні, субодиниці Я. Каталітичний центр являє собою активну область ферменту, де відбуваються специфічні реакції.
Як вже було сказано вище, структура рецептора зазвичай складається з двох білкових субодиниць (димерів).

З рецептором інсуліну, наприклад дві альфа-субодиниці зв'язують інсулін ліганду. Після зв'язування ліганду фосфатні групи (так зване фосфорилювання) зв'язуються зі специфічними залишками тирозину (гідроксильні групи). Це викликало активність рецептора тирозинкінази.Далі подальший субстратний білок (наприклад, ферменти або цитокіни) всередині клітини можна активувати або інактивувати за допомогою поновленого фосфорилювання, тим самим впливаючи на проліферацію та диференціювання клітин.

Що таке інгібітор тирозинкінази?

Так звані інгібітори тирозинкінази (також: інгібітори тирозинкінази) є відносно новими лікарськими засобами, які можна використовувати для конкретного лікування дефектної активності тирозинкінази. Їм призначають хіміотерапевтичні препарати та мають своє походження в кінці 1990-х та на початку 2000-х. Їх можна класифікувати на різні покоління і застосовувати при лікуванні злоякісних захворювань.

Функціонально певні процеси можна запобігти незбалансованою тирозинкіназною діяльністю. В принципі, тут можливі чотири різні механізми дії. Крім конкуренції з АТФ, можливе також зв'язування з фосфорилюючим блоком рецептора, до субстрату або аллостерично поза активним центром. Дія інгібіторів тирозинкінази викликається зв'язуванням з рецептором EGF та подальшим пригніченням ферментативної активності тирозинкіназ.

В історії історії виявлення діючої речовини іматінібу як інгібітора тирозинкінази досягло видатних позицій. Його застосовують спеціально при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ), де він пригнічує активність тирозинкінази, патологічно продукується синтезом хромосоми (хромосома Філадельфія шляхом злиття хромосоми 9 та 22).
Останніми роками було розроблено ще кілька інгібіторів тирозинкінази. В даний час 2-е покоління містить близько десяти інгібіторів тирозинкінази.

Детальніше про тему читайте тут:

• Цільова хіміотерапія інгібіторами тирозинкінази
• Хронічний мієлолейкоз.

Для яких показань вони використовуються?

Інгібітори тирозинкінази застосовуються при різних злоякісних захворюваннях. Іматиніб застосовується, зокрема, при хронічному мієлоїдному лейкозі. Іншими можливими способами використання є недрібноклітинний рак легені (NSCLC), рак молочної залози та рак товстої кишки.

Завдяки дуже селективного механізму атаки інгібіторів тирозинкінази вони, як правило, краще переносяться, ніж звичайні хіміотерапевтичні засоби. Тим не менш, тут слід очікувати і побічних ефектів.

Дізнайтеся більше про: Рак легенів.